復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院放療科主治醫(yī)師   周支瑞

近年來(lái)，靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑在抗腫瘤治療中應(yīng)用越來(lái)越廣泛，但它們也是一把“雙刃劍”，一方面為腫瘤患者治療帶來(lái)新的希望，一方面又可能帶來(lái)一些不良反應(yīng)，如甲狀腺毒性。趙女士被確診為晚期腎癌后，醫(yī)生建議她使用舒尼替尼進(jìn)行治療，服藥一段時(shí)間后，她出現(xiàn)了乏力、怕冷、皮膚干燥等癥狀，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)是甲狀腺功能減退（俗稱(chēng)“甲減”）。李先生是一位局部晚期肺腺癌患者，使用靶向藥納武利尤單抗治療一段時(shí)間后，出現(xiàn)了心悸、怕熱、多汗等癥狀，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)是甲狀腺炎導(dǎo)致的甲狀腺功能亢進(jìn)。這兩個(gè)例子，都屬于靶向藥對(duì)甲狀腺的副作用，需要密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，并根據(jù)病情調(diào)整用藥。

靶向藥物種類(lèi)很多，可能引起甲狀腺毒性的主要是一些酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如舒尼替尼、阿昔替尼、索拉非尼等。其中，舒尼替尼是文獻(xiàn)中最常報(bào)道引起甲狀腺毒性的TKI類(lèi)藥物，內(nèi)分泌相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為32%~85%。國(guó)外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，晚期腎癌患者使用該藥時(shí)甲減的發(fā)生率為16%；中國(guó)的一項(xiàng)研究報(bào)道顯示，晚期腎癌患者使用舒尼替尼后，血清促甲狀腺激素（TSH）增高和甲減的發(fā)生率均為24.8%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼可觸發(fā)或加重甲狀腺自身免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致甲狀腺功能減退。阿昔替尼和索拉非尼也可引起甲狀腺功能減退，發(fā)生率分別為19%和8%。

其他TKI類(lèi)藥物引起的甲狀腺毒性相對(duì)少見(jiàn)，但服用以下藥物時(shí)仍需關(guān)注和監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，包括靶向RET蛋白的凡德他尼、抑制MET和VEGFR的卡博替尼、抑制VEGFR的帕唑帕尼、靶向BCR-ABL融合基因的伊馬替尼；其他抗血管生成靶向藥物，如貝伐珠單抗、依維莫司等也可影響甲狀腺激素代謝，導(dǎo)致甲狀腺功能異常。

除引發(fā)甲減外，有的靶向藥還會(huì)引起甲狀腺炎，以臨床上常用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑最為多見(jiàn)，包括PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑。這些藥物在激活自身免疫系統(tǒng)的同時(shí)，也可能導(dǎo)致自身免疫性甲狀腺炎，進(jìn)而出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退。例如，納武利尤單抗和帕博利珠單抗是臨床較常用的PD-1抑制劑，其引起包括甲狀腺毒性在內(nèi)的多種內(nèi)分泌問(wèn)題，發(fā)生率約為1%~10%；阿替利珠單抗和度伐利尤單抗是臨床常用的PD-L1抑制劑，它們引起包括甲狀腺毒性在內(nèi)的內(nèi)分泌異常發(fā)生情況為“常見(jiàn)”（發(fā)生率為1%~10%）；度伐利尤單抗引起甲減的發(fā)生情況為“十分常見(jiàn)”（發(fā)生率大于10%）。值得注意的是，當(dāng)PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）使用時(shí)，甲狀腺毒性的發(fā)生率更高。

為了預(yù)防甲狀腺毒性，患者應(yīng)注意幾點(diǎn)：1.盡量選擇甲狀腺毒性更低的靶向藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑。2.使用這類(lèi)藥物前應(yīng)進(jìn)行甲狀腺功能檢查，并在用藥期間定期監(jiān)測(cè)。3.用藥期間，需要觀察自身癥狀，一旦出現(xiàn)乏力、怕冷、記憶力下降、心悸、怕熱、易怒等癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。4.保持健康的生活方式，如規(guī)律作息、充足睡眠、合理膳食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等，可以幫助維持正常的甲狀腺功能。5.確保攝入足夠的碘和B族維生素，膳食中適量增加綠葉蔬菜與谷物。如果確診出現(xiàn)抗腫瘤藥物相關(guān)的甲狀腺毒性，一般需要減量或者停藥，嚴(yán)重的甲減患者需要進(jìn)行甲狀腺激素替代治療，以維持正常的甲狀腺功能。▲